La Matrix extracelular-Dr. H. Heine

La matriz extracelular y su regulación
Dr. H. Heine
Medicina Biológica / Núm. 1 / Marzo 1993
Significado de la matriz extracelular (sustancia fundamental)
La vida de un organismo pluricelular evolucionado está estrechamente relacionada con la tríada representada por los capilares, la matriz extracelular o sustancia fundamental y las células. Una célula es capaz de funcionar sólo en el medio que la rodea: el espacio extracelular estructurado. Contrariamente al punto de vista de la patología celular que predomina habitualmente, no es conceptualmente factible separar de modo artificial las funciones de las células del medio que las rodea. Cuando esto se plantea de este modo, la célula se convierte en una abstracción, en un modelo. Además, en los casos en los que están involucrados los pacientes actuales, este punto de vista tan poco natural separa su enfermedad de su individualidad, y haciendo un análisis final, sólo permite una terapia del modelo de una enfermedad. Los resultados de este desafortunado punto de vista se han puesto de manifiesto, de modo especial, con los infructuosos intentos que se realizan habitualmente en la terapia de tumores y enfermedades crónicas.
Cada célula está íntimamente unida a su espacio extracelular. El espacio extracelular únicamente permite la existencia de procesos metabólicos que afectan a la célula y, sólo como resultado de tales procesos, puede ser activo el material genético del núcleo celular. El espacio extracelular proporciona un tamiz molecular entre la célula y los capilares próximos a ella (capilares sanguíneos y linfáticos). Las sustancias que estructuran la matriz extracelular forman una red de complejos de carbohidratos de alta polimerización: carbohidratos unidos a proteínas (proteoglicanos -PGs-), así como carbohidratos no unidos a proteínas (glicosaminoglicanos -GAGs-) (Fig. 1).
En esta red se incluyen las glicoproteínas estructurales (colágeno, elastina), así como glicoproteinas entrelazadas (como, por ejemplo, la fibronectina y la laminina). También está presente el espectro completo de las células del tejido conectivo: fibroblastos, fibrocitos, miocitos, macrófagos, linfocitos y granulocitos. Como las fibras nerviosas del sistema nervioso autónomo terminan en la sustancia fundamental, existe una conexión directa con el sistema nervioso central y con el cerebro, así como con el sistema de las glándulas endocrinas a través de los capilares (Fig. 1). A su vez, el sistema nervioso central y el hormonal están interrelacionados en el tronco cerebral y, consecuentemente, estos elementos forman parte de la estructura de un sistema fundamental que está sujeto a funciones de control locales y centrales: lo que se conoce con el término de regulación fundamental *.
La rápida capacidad de reacción característica de los fibroblastos es particularmente significativa para el sistema de regulación fundamental. Este tipo de célula es capaz de responder de manera efectiva a toda la información que entra en el sistema de regulación, por ejemplo, a través de neurotransmisores y neuropéptidos, sustancias que actúan como mensajeros celulares (linfoquinas, citoquinas, prostaglandinas, leucotrienos y muchas otras), hormonas, metabolitos y catabolitos.
Las respuestas de los fibroblastos están altamente adaptadas a la situación particular que exista, respondiendo a todas las informaciones con una apropiada síntesis de todos los componentes de la matriz extracelular mencionados. En estas funciones, los fibroblastos no diferencian entre lo “bueno y malo”. De hecho, esta síntesis está adaptada efectivamente en su respuesta a las particulares cargas impuestas en el sistema fundamental a partir de fuentes no fisiológicas, bien de origen exógeno (toxinas ambientales, como metales pesados) o bien a partir de una intoxicación endógena (por ejemplo, malnutrición).
Dichas toxinas (que generalmente se conocen con el término de «homotoxinas»), junto con la síntesis de fibroblastos, acaban alterando la sustancia fundamental que se torna perjudicial para el organismo. Si la exposición a esta carga tóxica continúa durante un largo período de tiempo, las propiedades patológicamente modificadas del tamiz molecular de la sustancia fundamental ocasionarán progresivamente un corte en los procesos metabólicos normofisiológicos. Esta evolución conducirá sucesivamente a alteraciones en la reactividad genéticamente controlada de las células asociadas las cuales están relacionadas entre sí por la sustancia fundamental a través de una película superficial de carbohidratos (Fig. 1). Por consiguiente, aparece el peligro del desarrollo de enfermedades crónicas y de tumores.
Del mismo modo, pueden observarse los efectos de vicariación, bien conocidos por la homotoxicología, es decir, pueden aparecer, secuencialmente y como resultado de las alteraciones tisulares, distintas enfermedades.
* Sustancia fundamental (matriz extracelular) = Red de glicoproteínas estructurales de PG/GAGs y formación de redes de glicoproteínas.
Sistema fundamental = Sustancia fundamental junto con los componentes celulares, humorales y nerviosos.
Regulación fundamental = Posibilidades de regulación local para el sistema fundamental junto con los sistemas de regulación neurohormonales.
Características de los complejos de glicoproteínas de alta polimerización existentes en la matriz extracelular: PG/GAGs
Las funciones llevadas a cabo por el sistema fundamental, en su papel intermediario entre la microcirculación y las funciones de las organelas celulares, están esencialmente determinadas por las características de los PG/GAGs. Estos complejos son capaces de polimerizarse y despolimerizarse y pueden formar un anillo de cierre. Como resultado de estos procesos, se crea un sistema de túnel en el que pueden llevarse a cabo fenómenos de complexación huésped-hospedador: en el interior de estos túneles, las sustancias lipofílicas e hidrofóbicas pueden ser transportadas simultáneamente hacia la pared exterior del túnel, a la vez que son enlazadas con sustancias hidrofílicas. Como resultado de sus cargas negativas, son capaces de formar enlaces con agua y de efectuar un intercambio iónico. Estas características de los PG/GAGs juegan un papel esencial en los importantes estados de isoionia, isoosmia e isotonía que prevalecen en el organismo; es decir, la homeostasis depende de la composición y de la vida media biológica de los PG/GAGs en la matriz.
Sin embargo, el grado de polimerización y la vida media de los PG/GAGs puede experimentar importantes cambios como resultado de enlaces con iones de metales pesados (especialmente mercurio, plomo y cadmio), complejos antígeno – anticuerpo, proteínas defectuosas (por ejemplo, monóxido de carbono / hemoglobina), colesterol, ácido úrico y, en general, con todas las sustancias que pueden tener la denominación de homotoxinas.
En las etapas iniciales de tales procesos, en condiciones normales, las sustancias tóxicas son interceptadas eficazmente y se activan las funciones de defensa del organismo. Sin embargo, en casos de cargas tóxicas crónicas y/o deficiencias de la resistencia, el organismo no puede eliminar completamente estas toxinas y el paciente corre el peligro de contraer un amplio espectro de enfermedades.
Utilizando los conceptos y la terminología de la homotoxicología, podemos resumir este proceso de la siguiente manera: la enfermedad pasa de la fase de impregnación del sistema fundamental a la fase de degeneración.
Particularmente, como consecuencia del aumento de la esperanza de vida en Europa y Norteamérica, el estado de la matriz extracelular ha adquirido cada vez mayor importancia, debido a su papel esencial en el desarrollo de enfermedades crónicas y tumores en las personas de mayor edad.
En este contexto, el fenómeno de la glicosilación no enzimática ha adquirido una importancia fundamental en el proceso de envejecimiento. Las alteraciones en la utilización de la glucosa, que se producen con mayor frecuencia en la edad avanzada y que se asocian a una disminución de los receptores celulares de la insulina y/o a una deficiencia de insulina, conducen a una amplia variedad de enlaces entre glucosa y homotoxinas y todos los componentes de la matriz extracelular (PGs, GAGs, colágeno, elastina, mielina de las fibras nerviosas, así como membranas celulares), además de producirse una polimerización patológica y procesos de reticulación. La sustancia fundamental está por tanto involucrada dentro del círculo vicioso de la formación de una estructura patológica, con las correspondientes reacciones patológicas de las células implicadas (Heine, 1992).
Este es el único tipo celular en retroalimentación con todos los componentes celulares y nerviosos, capaz de sintetizar la sustancia fundamental que se adapta eficazmente a las circunstancias que prevalecen habitualmente. Los mediadores primarios y los filtros de información son los PG/GAGs, las glicoproteínas estructurales, así como la película de carbohidratos de la superficie celular (glicocálix: línea de puntos en todas las células, colágeno y elastina).


Significado de la leucocitólisis fisiológica para la regulación de la matriz extracelular
Para servir como una ruta normal de tránsito de los procesos metabólicos, la matriz extracelular debe tener exactamente definidas las características de una composición y regulación dinámicas. Refleja el estado actual de homeostasis. Esto puede medirse con una gran variedad de técnicas. Una de ellas es la leucocitólisis fisiológica que, entre todos los procesos de regulación, tiene un papel central. Incluso una mínima desviación de la homeostasis conduce a una lisis reactiva de los leucocitos: proceso asociado a la liberación de una cantidad correspondiente de sustancias biológicamente activas (incluyendo linfoquinas y citoquinas), capaz de regular todo el material biológico que puede estar implicado en este contexto (Pischinger, 1990).
Es en este punto donde el principio de la terapia biológica (en el sentido de aplicar una estimulación para ayudar al organismo a ayudarse a si mismo) se torna aparente de forma especialmente lógica. Se ha estimado que, en circunstancias normales, aproximadamente 1,2 millones de leucocitos experimentan lisis cada segundo en los espacios intra y extravasculares del organismo humano. Por tanto, el principio de la acción terapéutica de la medicación biológica reside en su capacidad de estimular la leucocitólisis fisiológica o, en los casos en que ya existe un nivel alto de citólisis debido a estados de enfermedad, en ajustar los procesos de leucocitólisis a un nivel más próximo al normal.
Una característica importante de la terapia con medicación biológica es el no producir una estimulación o atenuación de la leucocitólisis una vez que se han alcanzado los valores normales. Dicho de otro modo, una sobremedicación en estas circunstancias es difícilmente posible con los medicamentos biológicos.
Sin embargo, un requisito previo y clave para el éxito de un tratamiento de esta naturaleza es, básicamente, que el sistema fundamental debe tener capacidad de regulación terapéutica. La confirmación de esta posibilidad se obtiene a través de tests que incluyen biorritmos, por ejemplo, nivel sérico de hormonas, inmunoglobulinas y electrolitos. Después de todo, son ritmos que hacen posible que los procesos físicos, anímicos y mentales del organismo se desarrollen y mantengan. En este sentido, los procesos rítmicos representan el propio fundamento de la identidad del hombre individual. Por ello, la pérdida del ritmo siempre supone una pérdida de identidad: una situación que puede ser observada en pacientes cancerosos que reciben quimioterapia. Por otra parte, cualquier terapia que pueda mantener o recuperar efectivamente las propias funciones rítmicas del paciente, probará ser la más adecuada.
Bibliografía
(1) Heine, Harmut: Lehrbuch der biologischen Medizin, Hippokrates Verlag, Stuttgart 1991.
(2) (2) Pischinger, Alfred: Matrix and Matrix Regulation: Basis for a Holistic Theory in Medicine, Haug International, Brussels 1991.